2016年，華潤三九抗感染事業(yè)部新型頭孢類(lèi)抗生素“新泰林”——一種全新螯合結構的五水頭孢唑林鈉，終端銷(xiāo)量創(chuàng )新高，銷(xiāo)售額實(shí)現新的突破，創(chuàng )造了事業(yè)部史上最輝煌的戰績(jì)。
不負眾望，“新泰林”也振奮人心地榮獲了2017年華潤集團最佳創(chuàng )新獎金獎。這一榮譽(yù)，凝結了華潤三九抗感染事業(yè)部創(chuàng )業(yè)的艱辛、奮斗的汗水、努力的心血和成功的喜悅，也讓這一成就為每一位華潤人所知悉，他們?yōu)榭垢腥舅幬镱I(lǐng)域的發(fā)展所作出的貢獻，值得我們?yōu)橹炔什⒏械津湴痢?br />
人類(lèi)使用抗生素的歷史悠久。中國古籍中可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如，《左傳》中提及，麥曲可以治療消化系統的疾病，根據近年研究，“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數世紀前也曾應用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來(lái)治療潰瘍、腸道感染、化膿瘡傷等疾病?？梢?jiàn)，用細菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時(shí)不知有所謂細菌和抗感染物質(zhì)而已。
近代，德國科學(xué)家首先進(jìn)行了用化學(xué)合成物治療病原菌的開(kāi)拓性動(dòng)物實(shí)驗，發(fā)現了“百浪多息”，即磺胺的前身；同時(shí)，弗萊明發(fā)現了青霉素，盡管長(cháng)達10年無(wú)人問(wèn)津，但第二次世界大戰爆發(fā)，青霉素使得上千萬(wàn)受死亡威脅的生命得以幸存，這是人類(lèi)醫學(xué)史上的一個(gè)重大里程碑。在之后的短短一二十年間，金霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等相繼被發(fā)現。上個(gè)世紀七十年代初，日本藤澤藥品株式會(huì )社發(fā)明了第一代抗生素頭孢唑林鈉，這些抗生素的相繼問(wèn)世，使細菌性疾病得以成功治療，使人類(lèi)的壽命顯著(zhù)延長(cháng)。
 
今天，抗感染產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了一個(gè)完備的產(chǎn)品生產(chǎn)體系，成為世界生物醫藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)重要組成部分，抗感染一線(xiàn)用藥，市場(chǎng)銷(xiāo)量巨大?；诖?，華潤三九在 2014年成立了抗感染事業(yè)部，深度布局抗感染藥物。
然而，過(guò)去這種頭孢唑林鈉的結構為無(wú)定型固體，其含硫基團在劇烈條件下會(huì )發(fā)生斷裂，導致高聚物與相關(guān)雜質(zhì)增加。同時(shí)，含硫基團與藥瓶膠塞的促進(jìn)劑成分類(lèi)似，會(huì )與丁基膠塞起反應產(chǎn)生有害物質(zhì)，使溶液變渾濁，導致澄清度不合格。隨著(zhù)有害物質(zhì)進(jìn)入人體增多，副反應比例也相應增加，這表明該產(chǎn)品質(zhì)量穩定性較差，給臨床用藥帶來(lái)隱患。隨著(zhù)我國醫院和社會(huì )上濫用抗感染藥品的嚴重，特別是頭孢菌素的過(guò)度使用，不僅造成了醫療費用的快速上升，而且引發(fā)了感染的快速上升甚至蔓延。這一難題持續了近20年，國內外都沒(méi)有找到很好的解決辦法。
一方面，多年來(lái)臨床醫學(xué)界迫切期待一種質(zhì)量更穩定、更安全、副作用更小，能夠替代現有普通頭孢唑林鈉的新型頭孢類(lèi)抗生素。另一方面，中國作為醫藥生產(chǎn)、出口及使用的第一大國，卻由于化學(xué)原料藥的晶型被國際專(zhuān)利封鎖，嚴重制約了高端醫藥產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)水平及國際競爭力?；瘜W(xué)原料的晶型是影響著(zhù)產(chǎn)品穩定性的分子結構，綠色高效集成化制備高端精品的現代工業(yè)結晶技術(shù)，被公認為世界級技術(shù)難題。

面對難題，華潤三九自2000年初起，便成立了專(zhuān)門(mén)的項目組，從產(chǎn)生藥品不穩定因素的原理開(kāi)始研究，用開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥的理念來(lái)設計實(shí)驗，發(fā)現用常規的思維與技術(shù)無(wú)法解決這一難題。2003年，便聯(lián)合中檢院胡昌勤團隊及中國工程院王靜康院士團隊，成立“高端醫藥產(chǎn)品精制結晶技術(shù)的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項目，從實(shí)驗室基礎研究開(kāi)始，經(jīng)系統的數據和機理分析，與計算機輔助過(guò)程模擬相結合，進(jìn)行工程放大研發(fā)直至產(chǎn)業(yè)化應用，實(shí)現了特定晶型高端藥物規?；Y晶生產(chǎn)，并建立了藥物的晶型鑒別標準及檢測分析平臺。
成千上萬(wàn)次的分子動(dòng)力學(xué)模擬，探索藥物分子從液態(tài)向固態(tài)轉變過(guò)程中的分子組裝規律，從分子層次探明藥物晶型形成機理，開(kāi)發(fā)在線(xiàn)質(zhì)量控制技術(shù)，研發(fā)了綠色高效集成的耦合結晶技術(shù)，解決了特定目標晶型藥物的制備難題，使得五水頭孢唑林鈉晶體結構在已發(fā)現的所有晶型中最穩定，獲得了兩項中國發(fā)明專(zhuān)利和三項國外發(fā)明專(zhuān)利授權。
開(kāi)發(fā)出小試產(chǎn)品后，如何實(shí)現產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)更大的難題，不能產(chǎn)業(yè)化，就意味著(zhù)前面的研究是無(wú)效的。在新建的生產(chǎn)線(xiàn)上，小到一個(gè)個(gè)參數的設計和實(shí)驗，一個(gè)溫度范圍和一個(gè)溶劑的加入速度，項目人員都一絲不茍，經(jīng)歷了無(wú)數批次的失敗，熬了不計其數的通宵，才最終把所有的技術(shù)參數摸透、固化，實(shí)現穩定的生產(chǎn)，達到產(chǎn)品批批合格。
生產(chǎn)出的五水頭孢唑林鈉克服了普通頭孢唑林鈉含量低、不穩定、雜質(zhì)含量高等缺陷，比現有技術(shù)的頭孢唑林鈉有效期（18個(gè)月）延長(cháng)6個(gè)月，連續多年產(chǎn)品抽檢合格率100%（普通注射用頭孢唑林鈉抽檢合格率僅為74.1%）。

2005年7月，國家食品藥品監督管理局（SFDA）正式頒發(fā)了螯合新泰林的藥品注冊批件，標志著(zhù)一種在抗感染領(lǐng)域的最新一線(xiàn)用藥在中國正式誕生。國家SFDA認定新泰林為結構技術(shù)創(chuàng )新的國家四類(lèi)新藥，并給予三年獨家生產(chǎn)制造的新藥保護期。同年8月，新泰林正式上市。
2015年，經(jīng)陳凱先、李正名等院士的鑒定，五水頭孢唑林鈉的科技創(chuàng )新含量得到高度評價(jià)，“這一新型抗生素在穩定性、澄清度、顏色以及有關(guān)物質(zhì)含量上，都大大優(yōu)于臨床上現有的普通頭孢唑林鈉，并且不良反應更少，安全性更高”。在當年國家科技評獎中，五水頭孢唑林鈉脫穎而出，榮獲國家科技進(jìn)步二等獎。2016年，廣東省在華潤三九抗感染事業(yè)部掛牌成立“院士企業(yè)工作站”，對于五水頭孢唑林鈉這一“達國際領(lǐng)先水平”的項目來(lái)說(shuō)，這是對其技術(shù)創(chuàng )新的肯定。
以此為契機，華潤三九抗感染事業(yè)部開(kāi)始了對新夢(mèng)想的追尋，為推動(dòng)中國向制藥強國轉變邁出堅實(shí)的步伐。  (黨珊珊、蘇軍權)